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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

减负，让干部群众增添获得感******

　　隆冬的陕北黄土高原，天空湛蓝。刚刚参加了一场重点工作安排部署会的陕西省神木市店塔镇店塔村党支部书记倪志林，驱车直奔大棚草莓园。

　　“过去镇里每周至少组织我们村干部开一次会，也不是每次都有需要现场传达的事情，跑来跑去浪费不少时间。”倪志林说，刚开完的这次重点工作安排部署会新风扑面，干部作风建设、安全生产、巩固拓展脱贫攻坚成果同乡村振兴有效衔接等工作一并部署安排，“这在以前可是要分别开会的，如今多会合一效率高，留给我们抓落实的时间更充足了。”

　　2019年4月，陕西省委印发《解决形式主义突出问题为基层减负十条措施》，省纪委监委把为基层减负融入纪检监察工作各环节，下功夫解决“庸懒散慢虚浮粗”等作风顽疾，推动党中央决策部署落地见效。近年来，陕西省共查处形式主义、官僚主义问题14186件，处分15913人，有效推动解决了政绩工程、形象工程易发多发，文山会海、检查过多等困扰基层的突出问题。

　　精简文山会海，腾出时间精力抓落实

　　2022年12月27日，汉中市西乡县私渡镇微信工作群发布了一项优抚对象自然减员登记任务。红安社区第一书记舒泽统计后直接通过微信群上报，用时不过5分钟。“以前此类工作必须以正式文件的形式加盖公章层层上报，一折腾就一两天。现在很多工作动动手指就处理好了，高效又便捷。”舒泽说。

　　纠“四风”树新风，为基层减负是重要抓手。陕西省将整治形式主义为基层减负列入工作方案、纳入省委巡视，着重整治文件、会议明减暗不减，“指尖上的形式主义”、政绩工程、形象工程易发多发，文山会海、检查过多等突出问题。

　　“多头、层层要求下级报材料或报表，不仅没有必要，还会让本就人手紧缺的基层负担加重。”西安市莲湖区委常委、纪委书记周兴鹏深有感触地说。

　　为了根治备受基层“诟病”的重复报送问题，莲湖区纪委监委打通壁垒实现了信息跨部门共享，对于全区纪检监察系统可以合并报送的文件，由一个部门牵头收集；同时还破除“唯红头文件”的思维模式，鼓励各单位通过邮箱、公文传输系统等渠道报送文件，让信息“多跑路”，干部“少跑腿”。

　　西乡县则通过设置基层监测点，掌握动态信息，推动基层负担问题专项治理走深走实。通过镇级基层监测点，每月收集整理收文、参会、督考等监测信息，开展减负效果评估分析，了解全县各部门单位发文、开会、检查情况；每半月前往村级基层监测点了解村级组织工作情况，及时准确掌握基层负担动态。每月对发文多、会议多、检查多排名前三的县级部门发送提醒函，给已发送提醒函的部门提出工作建议，纠正出现的问题和偏差，对连续3个月排名前三的部门提请领导小组进行约谈。

　　“通过基层监测点的反馈，掌握基层负担情况，从而有的放矢安排工作，做到文件可发可不发的坚决不发、能合并发文的坚决合并、已作出部署的不再发文。”西乡县纪委监委有关负责人说。

　　西乡县纪委监委还会同县妇联合并发文部署家风建设、会同县财政局合并发文部署“一卡通”专项治理、会同县委组织部合并发文安排村监委会主任报酬落实……“文件少了，分量重了。合并发文有效避免了基层互相推诿的问题，执行力也更强了。”西乡县沙河镇纪委书记胡玉荣说。

　　“精文”的同时，西乡县统筹将需要乡镇、街道领导干部召开的会议尽量放在周一、周五，提倡召开视频会议，为干部腾出更多抓落实的时间精力。专项治理以来，基层接收文件、参加会议同比分别减少25%、16%。

　　作风建设专项行动开展以来，陕西省严格文件、会议把关审核，持续抓好省直部门单位发文、开会数量的计划管理和动态监测。数据显示：2022年7月以来，省级层面印发文件1147件，同比下降9.1%；召开会议211次，同比下降9.8%。

　　避免督查检查考核“雨点乱下”，让工作更务实高效

　　“每次迎检，都要安排专人准备一大堆印证资料、安排会议室、打印桌牌，为此耗去三四天时间是常事儿。”在安康市旬阳市民政局工作人员小刘看来，“迎检”就等于“加班”。

　　2022年3月，旬阳市纪委监委印发纠“四风”树新风实施方案，将检查考核过多、过度留痕、“指尖上的形式主义”等加重基层负担问题纳入重点监督范围，并带头执行。当月，市纪委监委便采用“四不两直”方式，将疫情防控、粮食领域巡察“回头看”、一季度重点项目建设3项督查合并为1次综合督查，避免了检查不断、督查“扎推”问题。

　　“自从整合监督检查项目、改进监督检查方式后，我们轻松多了，只需要准备好日常工作台账及重要资料即可。”甘溪镇党政办工作人员感叹道。

　　为求实效，旬阳市纪委监委在制定2022年度全市党风廉政考核方案中，仅保留“主体责任纪实”考核需查看资料，其他考核事项均以走访、调查、座谈等形式进行，既为各单位省下了推进工作的时间，也让考察结果更客观准确。

　　规范督查检查考核工作，必须严格控制总量。为此，宝鸡市出台规定要求各单位将“督检考”事项列入年度计划，计划外事项原则上不再开展，确须开展的要提前一事一批。

　　“宝鸡通过加强督促检查，形成工作闭环，推动基层减负各项重点任务落细落实。”宝鸡市委副秘书长、市委正县级督查专员景行军介绍，宝鸡出台了《推进十项重点任务分工方案》《抓落实工作机制要求》，建立通报考核、问题销号等机制，有效避免重复发文、层层开会，切实把广大干部精力凝聚到重点工作和项目一线。

　　“陕西加强对省级督查检查考核的统筹，严格执行年度计划，省级部门单位根据工作需要每年最多开展1次综合性督查检查，新增督查检查考核事项必须严格履行报备程序。”陕西省委办公厅督查室有关同志介绍。

　　自2021年开始，陕西省紧盯实践中存在的基层监督泛化问题，各级纪检监察机关督促党委政府加强对督查检查考核的统筹，坚决纠治庸懒散慢、虚于应付、执行政策层层加码或简单机械“一刀切”等问题，对执行政策简单粗暴、机械刻板、搞形式走过场等27个具体问题进行督办。

　　为基层减负松绑，激发干部干事创业积极性

　　“您看着我的手机，现在点点头，对，再张张嘴……”2022年4月，安康市石泉县池河镇新兴村村委会副主任廖小铁骑着摩托车，在山路上跑了半个多小时，来到低保户陈泽勋家，只花了10多分钟便帮他完成了养老保险、高龄补贴、计划生育补贴3项生存认证。

　　此前，为村民进行生存认证，是包括廖小铁在内的全县110个村社干部最头疼的事。

　　原来，3项惠民资金的生存认证对象有不少重叠，认证工作启动的时间又不一样，加上农村高龄老人大多不会使用智能手机，村社干部只能重复上门或通知老人到村委会进行生存认证。

　　“村社干部耗费了大量时间在赶路上，群众也得一遍一遍跑，大家心里都有怨气。”廖小铁说。

　　“这是典型的由于工作统筹不力导致的加重基层负担问题。”石泉县纪委监委一针见血地指出，涉及统筹兼顾，应由上级部门统一思想认识，加强沟通协调，打破信息共享壁垒。

　　在县纪委监委督促下，石泉县人力资源和社会保障局、县民政局、县卫生健康局3家单位共同成立了“农村老年人生存认证联合工作组”，由分管副县长挂帅，合署办公，统筹安排3项生存认证，集中在同一时段完成，有效减少了基层干部的工作量。

　　“加重基层负担的形式主义问题种类多样、顽固复杂，我们将坚持问题导向，针对不同领域实际情况，深入调研摸底，为基层减负保驾护航。”石泉县委常委、纪委书记余代根说。

　　减负，不减责任和担当。这不，新兴村的村委会里，平日只需要留1名村干部值班接待群众，其他村干部则在村党支部书记杨龙的带领下，把精力投入村集体经济项目。争取资金、聘请专家指导、流转土地、雇用劳动力……一个夏天过去了，大家都晒黑了不少。

　　“我们不怕忙，但怕瞎忙。虽然现在从天亮忙到天黑，但为村里攒下了实实在在的家底。”杨龙想着年底就能给村民分红，心里特别有成就感。

　　在陕西，越来越多的干部有杨龙这般感受，能够抽出时间精力，投入更加务实的为群众办实事中去。“这让我们更有成就感。”不少干部反映，这是“减”出来的获得感。

　　基层的酸甜苦辣，基层干部心里最清楚。堵点痛点在哪里，不妨多问问基层干部。

　　从2021年8月开始，一款名为“长安减负行”的微信小程序很受西安市长安区基层干部欢迎。干部通过小程序反馈基层问题，区纪委监委收到问题后，进行分析研判，形成处置建议，对问题反映集中的，成立核查组进行核查；对一般性问题，向相关部门下发督办单等督促整改。

　　“小程序为基层干部建立了畅通的意见建议反馈渠道，让相关部门更精准地了解基层干部的难处，有针对性地为基层松绑减负，激发干部干事创业积极性。”长安区纪委副书记、监委副主任贾炜说。

　　此外，为提升减负成效，陕西省纪委监委紧盯形式主义、官僚主义突出问题并定期公开曝光典型问题，下功夫解决“庸懒散慢虚浮粗”等作风顽疾。同时，印发《精准规范问责政策研究与案例分析》学用工作通知，着力纠治问责泛化简单化等问题，防止拿问责基层党组织和干部“顶锅”现象。

　　“陕西省纪委监委将继续认真贯彻落实党中央、中央纪委、省委关于整治形式主义为基层减负工作安排，强化监督执纪问责，用好‘四种形态’，为整治形式主义为基层减负工作提供坚强纪律保障。”陕西省纪委监委有关负责同志说。（记者 王乐文 龚仕建 张丹华）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）